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Una dinámica de co-regulador complejo controla el promotor de BRCA1
Se han tratado células MCF-7 con 10 nM de estradiol durante 24 horas
y se encontró un niño de seis a siete veces mayor en tanto madura y unspliced
ARN (incipiente) BRCA1 Por
inmunoprecipitación de cromatina (CHIP), encontramos que el promotor de BRCA1
muestra la precarga de un preparado de RNA polimerasa II (Pol II) y P300 histona acetiltransferasa (HAT) complejo
sin la estimulación del estrógeno, lo cual es consistente con los promotores de
muchos de los últimos estudios del genoma completo. Ni P300
o Pol II montaje ni activación asociada a la metilación de histonas (H3K4Me3)
un aumento sustancial de sus niveles elevados de estrógenos después de la
estimulación, aunque la unión por el factor de transcripción CREB aumentó más
en particular Notablemente, en contraste con Pol II, p300 y H3K4Me3 histonas, tanto histona H4 y
acetilación H3 sustancialmente aumentado Estas observaciones sugieren que un
gran paso reglamentario después de la inducción de estrógenos en el promotor de
BRCA1
incluye eventos relacionados a un aumento de promotor proximal acetilación de
las histonas que se producen después de la contratación inicial de la P300 y la maquinaria de transcripción basal.
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El aumento de la histona H3 y H4 acetilación en el promotor
proximal pesar de los cambios pequeños en la ocupación de HAT p300 sugiere que los cambios en el
reclutamiento de HDAC pueden tener un papel en el control inducida por
estrógenos de expresión de BRCA1. Notably,
in addition to their direct interactions with the Rb pocket protein family,
HDACs can be recruited in the context of several different co-repressor
complexes, including , NuRD and CtBP. Cabe destacar que, además de sus
interacciones directas con la familia de proteínas Rb bolsillo, HDAC pueden ser
contratados en el marco de varias diferentes co-represor complejos, incluyendo Sin3A, NuRD y CtBP. El promotor de BRCA1
es regulada negativamente por el conjunto de dinámica de co-represor complejos
que contienen E2F-1,
E2F-4, Rb y Rb-relacionados con las proteínas
de bolsillo (por ejemplo, p130)
y BRCA1 . Cada uno de estos factores, incluyendo BRCA1 en sí, pueden formar complejos con las
HDAC, ya sea directamente o a través de las interacciones que implican la proteína que interactúa con CtBP (CTIP). En consecuencia, y en consonancia con la acetilación de histonas
aumento en el promotor BRCA1 después de la
inducción de estrógenos, hay una pérdida dinámica de HDAC1, p130, BRCA1, CtIP, CtBP, 1-E2F y E2F 4-a partir del promotor BRCA1
proximal después de tratamiento con estrógenos. Además, de acuerdo con las
interacciones entre estos componentes interdependientes y la expresión de
BRCA1, el agotamiento de los genes BRCA1 perjudica la contratación de CtBP,
mientras que el agotamiento de genes de E2F-1 afecta tanto BRCA1 y el reclutamiento CtBP al promotor de
BRCA1. Por otra parte, hemos detectado varios
dependientes de los estrógenos que contienen complejos de BRCA1, CtBP, E2F-4, p130 y p300 por coimmunoprecipitation a partir de
extractos nucleares derivados de estradiol-tratados y no tratados células MCF-7.
En conjunto,
estas observaciones indican que la transcripción BRCA1
está regulado por una multicomponente co-represor CtBP complejo que contiene
que está vinculado a HDAC1
a través de interacciones multivalentes. El desmontaje y la destitución de
este complejo a partir del promotor de
BRCA1-proximal, después de la estimulación estrogénica, es
un importante paso reglamentario que regula la expresión de BRCA1.
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CtBP regula HDAC1
la contratación y la acetilación de histonas
Hasta el momento, los datos demuestran que los complejos que contienen CtBP
tienen un papel central en la regulación transcripcional de genes
BRCA1 mediante el control de la deposición de las marcas
de la cromatina en el promotor del gen
BRCA1 en respuesta a los estímulos del medio ambiente a
través de la regulación de HDAC1
contratación. Para probar el papel de CtBP en este proceso, se utilizó el ARN de
interferencia (RNAi) la inhibición de suprimir la expresión CtBP el
silenciamiento de la expresión CtBP en células MCF-7, tanto la proteína BRCA1 y BRCA1
ARN (incipiente y madura) ha aumentado significativamente. La transcripción BRCA1 aumento después
de agotamiento CtBP está asociada con la pérdida de HDAC1 a partir del promotor BRCA1
y un aumento correspondiente en la histona H3 y H4 acetilación. Notablemente estos cambios se produjeron con una alteración mínima en
cualquiera de Pol II o E2F-1
ocupación en el promotor de BRCA1.
Fuente
WWW.BIOLOGIA.EDU.AR/MICROGENERAL/MICRO-IANEZ/22_MICRO.HTM
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